人間を捕食する妖魔が巣喰う世界。妖魔に対抗すべく、人間は妖魔の血肉を受け入れた半人半妖の女性戦士を生み出した。銀色の瞳と巨大な剣を持つ彼女たちは、その大剣の名から「クレイモア」と呼ばれる。かつて少女の頃、クレアはテレサと名乗る最強のクレイモアと出会う。クレアを救うため、クレイモアの鉄の掟を破り、人間を殺めてしまうテレサ。掟を破ったテレサは、討伐隊に追われる身となる。妖力を止められずに「覚醒者」となった討伐隊の一員・プリシラの強大な力の前に、テレサは破れ、殺されてしまう…。テレサの仇を討つため、クレアはテレサの血肉を受け継ぎ、自らクレイモアとなる道を選ぶのだった。
　

クレアは闘いの中で右腕を失うものの、かつてのナンバー２・イレーネに救われ右腕と「高速剣」を受け継ぐ！　はぐれたラキを捜す中、クレアは世界３強覚醒者の１人リフルと遭遇。プリシラが“白銀の王・イースレイ”の下にいること、そして３強同士の間で争いが行われていることを知らされる。北の地に現れた覚醒者軍団殲滅の任務を下されたクレアは、かつての仲間を含む24人のクレイモアと共に北の町・ピエタで覚醒者軍団を迎え撃つ。だが、圧倒的な数と力を誇る覚醒者軍団の前に壊滅させられしまう。一方、南の地を侵攻してきたイースレイを迎え撃った世界３強最後の１人・ルシエラは、傷を負って逃げ出すものの、実の妹のラファエラに殺されてしまった。それから７年の時が月日が流れた…。
　

組織がミアータとクラリスに命じたのは、かつてのナンバー３ガラテアの粛正だった。討伐隊の手から逃れ、いまだ逃走を続けるガラテアをミアータの特異な能力で捕まえろと言うのだ。クラリスの役目は、妖気探知に優れたガラテアに近づくため、ミアータに妖気を消す薬を飲ませ、ミアータの特別な力を利用しガラテアの存在を常に意識させることだ。討伐に向かった二人の前には、数多くの妖魔や覚醒者が襲いかかってくるのだが…。